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抑郁症与治疗抑郁症药物的演变过程
一、抑郁症概述
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。
临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。
每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，预计到年将成为仅次于冠心病的第二大疾病。国内于年和年进行了两次精神疾病流行病学多地区调查，结果分别发现躁郁性精神病的终生患病率为0.76/和0.83/。
二、抑郁症的临床表现
1.心境低落：主要表现为显著而持久的情感低落，抑郁悲观。轻者闷闷不乐、无愉快感、兴趣减退，重者痛不欲生、悲观绝望、度日如年、生不如死。典型患者的抑郁心境有晨重夜轻的节律变化。在心境低落的基础上，患者会出现自我评价降低，产生无用感、无望感、无助感和无价值感，常伴有自责自罪，严重者出现罪恶妄想和疑病妄想，部分患者可出现幻觉。
2.思维迟缓：患者思维联想速度缓慢，反应迟钝，思路闭塞，自觉“脑子好像是生了锈的机器”，“脑子像涂了一层糨糊一样”。临床上可见主动言语减少，语速明显减慢，声音低沉，对答困难，严重者交流无法顺利进行。
3.意志活动减退：患者意志活动呈显著持久的抑制。临床表现行为缓慢，生活被动、疏懒，不想做事，不愿和周围人接触交往，常独坐一旁，或整日卧床，闭门独居、疏远亲友、回避社交。严重时连吃、喝等生理需要和个人卫生都不顾，蓬头垢面、不修边幅，甚至发展为不语、不动、不食，称为“抑郁性木僵”，但仔细精神检查，患者仍流露痛苦抑郁情绪。伴有焦虑的患者，可有坐立不安、手指抓握、搓手顿足或踱来踱去等症状。严重的患者常伴有消极自杀的观念或行为。消极悲观的思想及自责自罪、缺乏自信心可萌发绝望的念头，认为“结束自己的生命是一种解脱”，“自己活在世上是多余的人”，并会使自杀企图发展成自杀行为。这是抑郁症最危险的症状，应提高警惕。
4.认知功能损害：研究认为抑郁症患者存在认知功能损害。主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍，而且影响患者远期预后。
5.躯体症状：主要有睡眠障碍、乏力、食欲减退、体重下降、便秘、身体任何部位的疼痛、性欲减退、阳痿、闭经等。躯体不适的体诉可涉及各脏器，如恶心、呕吐、心慌、胸闷、出汗等。自主神经功能失调的症状也较常见。病前躯体疾病的主诉通常加重。睡眠障碍主要表现为早醒，一般比平时早醒2～3小时，醒后不能再入睡，这对抑郁发作具有特征性意义。有的表现为入睡困难，睡眠不深；少数患者表现为睡眠过多。体重减轻与食欲减退不一定成比例，少数患者可出现食欲增强、体重增加。
三、抑郁症的病因
迄今，抑郁症的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。
生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面。目前主要认为抑郁症主要与中枢神经系统单胺类神经递质（5羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）功能失调有关。
与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。
成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。
然而，以上这些因素并不是单独起作用的，目前强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。
四、抑郁症的治疗药物发展史
20世纪50年代以前，除了使用电休克治疗抑郁症外，曾经采用巴比妥类药物、溴剂和中枢兴奋药如苯丙胺、哌甲酯（利他林）等治疗抑郁症，但这些方法并不理想。
20世纪50年代初期偶然发现，抗结核药单胺氧化酶抑制药（MAOI）异丙异烟肼具有提高患者情绪的作用，于是开始应用该药治疗抑郁症。随后，CRANE（年）和LINE（年）的研究进一步证实MAOI的抗抑郁效果（包括异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等），这类药物通过抑制单胺氧化酶（MAO）起抗抑郁作用，在20世纪五六十年代与20世纪50年代后期发现的三环类抗抑郁药（TCA）被公认为第一代抗抑郁药，当时一度作为抗抑郁首选药。
遗憾的是，此后发现MAOI不良反应多，时有导致肝坏死的报道，与其他药物及含酪胺的食物合用有严重不良反应，起效也缓慢，因而逐渐被TCA取代，到20世纪70年代中后期MAOI几乎被临床弃用。20世纪80年代发现的以吗氯贝胺为代表的可逆性MAOI，基本上已无以上这些??不可逆性??MAOI的缺点，不良反应少，与含酪胺食物无相互作用，无明显抗胆碱能作用，其抗焦虑及抗抑郁都有明显效果，重新受到临床重视。年，还有专家（SELIKOFF等）指出，MAOIs的Adep作用发现，无疑是抗抑郁药治疗抑郁症的里程碑。年发现第一个TCA丙咪嗪有良好的抗抑郁作用，此后陆续又有氯丙咪嗪、阿米替林和多塞平等应用于临床。
TCA的抗抑郁效果优于MAOI，属于单胺再摄取抑制药，可抑制5??羟色胺(5??HT)和去甲肾上腺素(NA)，适用于各类抑郁症。但因TCA还具有抗胆碱作用，为此带来不少来自抗胆碱作用的不良反应，如口干、便秘、尿潴留、视物模糊及眼内压升高等；此类药物还有心血管方面的不良反应，如心律失常、传导阻滞、直立性低血压、心功能不全等，尤其在老年人更易发生。这些都是TCA的主要缺点,以致于虽在临床上红极一时，但最终到20世纪80~90年代后逐渐被一些新型抗抑郁药取代。
20世纪50~70年代抗抑郁药发展较慢，临床主要应用MAOIs和TCAs两类药物。20世纪70年代后期，四环类抗抑郁药马普替林问世，可以说是抗抑郁药的第2个里程碑。马普替林与TCA比较的优点是：起效快，往往在用药后3~4d见效；??不良反应少而轻，尤其对心血管的毒性较小；??广谱抗抑郁作用，对内源性抑郁、反应性抑郁、更年期抑郁及抑郁性神经症均有效。自此以后的20多年，抗抑郁药的发展很快，种类繁多、结构各异、作用不同的抗抑郁药相继问世，也为抗抑郁药的分类开创了新篇章。
20世纪80年代后期，又出现了不良反应少，治疗效果更好的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs），使抑郁症的治疗历史开辟了新的篇章。目前神经递质再摄取抑制剂是临床常用的抗抑郁药物，MAOIs、TCAs和四环类抗抑郁药目前临床已经少用。
五、抑郁症的常用治疗药物
药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要是神经递质再摄取抑制剂。
1选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：
大量研究表明，抑郁症患者的中枢和外周5-HT水平下降，5-HT缺乏引起抑郁症是目前较为公认的假说。
SSRIs的作用机制是：选择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的5-HT，从而使5-HT在突触间隙处的浓度增加，产生抗抑郁作用。由于此类药物不良反应较少，患者耐受性好，因而是目前应用最广的抗抑郁药物。第一个SSRIs氟西汀（百忧解）于年在美国上市，其与随后上市的帕罗西汀、舍曲林、伏氟沙明和西酞普兰被合称为治疗抑郁症的“五朵金花”。
目前氟西汀已成为国际上SSRIs的“金标准药物”，其独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。年礼来公司的氟西汀片剂开始进入我国，同年4月，上海医药工业研究院和常州四药厂合作开发了氟西汀原料药、片剂和胶囊，被我国卫生部批准为二类新药上市，商品名：优克。氟西汀在我国上市后，已列入《国家基本医疗保险药品目录》乙类中。
帕罗西汀是葛兰素史克公司年上市的药物，年12月获得FDA批准，商品名：赛乐特。帕罗西汀是选择性较强的抑制脑神经元5-HT再摄取药物，常规给药对其它神经递质无明显负面影响，药物镇静作用较弱，对认知过程或精神运动功能的损害也很小，胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于TCAs，用药后对血液学、生物化学和泌尿系统无特异性变化，远期疗效较为理想。年11月7日我国卫生部批准中美天津史克制药有限公司的盐酸帕罗西汀20mg片作为四类新药生产。
舍曲林该药由美国辉瑞公司开发成功，是美国处方量最大的抗抑郁品牌药，商品名：左洛复。舍曲林是对5-HT具有特殊抑制作用的药物，研究显示该药对社交性焦虑症有较好的疗效，现已获得美国FDA许可，成为其一线治疗药。同时也用于经前烦躁不安，成人、儿童强迫症和创伤性精神紧张障碍症的治疗。
年舍曲林首先在英国上市，年12月获得FDA批准，年在美国上市，至今已在世界96个国家地区上市，年2月我国卫生部批准大连辉瑞制药有限公司的盐酸舍曲林片作为四类新药生产。
西酞普兰是丹麦Lundbeck公司研制的具有选择性的5-HT再摄取抑制剂，森林制药公司从Lundbeck公司获得受让后，年7月通过FDA批准，在美国用于临床治疗，商品名：Celexa。由于西酞普兰只在美国享有专利保护至年，非专利产品已在荷兰、芬兰、捷克、冰岛、中国等许多国家上市。森林公司与Lundbeck公司新近合作开发了西酞普兰的S—异构体新药依地普仑，于年8月获准用于重性抑郁障碍的治疗，在英国、瑞典和瑞士上市，由于其含有活性异构体，疗效显著且副作用小，该药将成为西酞普兰的换代产品。
2去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂：
米氮平（Mirtazapine）是全球抗抑郁药的八大品种之一，以色列泰瓦制药公司研发成功后，年10月由荷兰阿克苏诺伯公司在荷兰首次上市，年6月通过美国FDA认证。米氮平属于去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂。该药的化学结构虽与米安色林相近，但是具备了新的药理机制，可通过提高脑细胞神经递质水平，阻滞中枢NA能神经元及末梢突触前膜α自身受体和5-HT能神经末梢突触前膜α异体受体，从而促进NA和5-HT的释放，发挥抗抑郁作用，米氮平对M胆碱受体、多巴胺受体无阻断作用，几乎无胆碱和多巴胺的不良反应。同时也解除了对胃肠道副作用和性功能勃起障碍的影响，临床表明对严重抑郁症也有明显疗效。
米氮平是阿克苏诺伯公司的拳头产品。在我国米氮平的仿制已上市。
3五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)：
文拉法辛是SNRI类药物的代表性产品，由英国惠氏公司研制，年12月获美国FDA批准，年4月在美国上市，商品名：怡诺思，是目前临床应用的5-羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂代表药物。该药是一类新的苯乙胺衍生物，是具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。它通过阻滞NA和5-HT两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用，文拉法辛适用于各种类型抑郁症、伴有焦虑抑郁症及广泛性焦虑症，对既有精神运动性迟缓又有激越行为特征的抑郁症也有良好疗效。年怡诺思在北美市场的处方量和销售额据抗抑郁药之首，风头已盖过SSRIs类，可见其已经得到临床医生和患者的认可。
4选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）：
去甲肾上腺素在脑中表达不足也被认为是抑郁症的重要发病机制。非选择性的NRI包括去甲丙咪嗪、马普替林和去甲替林，它们因也具有抗胆碱能作用，故不良反应较多，临床应用有限。选择性的NRI主要是瑞波西汀，属二环吗啉衍生物，能通过高度选择性地抑制神经元突触前膜NE的再摄取来增强中枢神经系统的NE功能，对其它受体亲和力低，不良反应较少。瑞波西汀的抗抑郁疗效与SSRIs相当，但有研究表明对极重症患者的社会功能（socialfunction）改善优于氟西汀。
5多巴胺重摄取抑制剂(DA)：
安非他酮(Amfebutamone)是多巴胺重摄取抑制剂，商品名：Wellbutrin，是英国葛兰素史克公司的抗抑郁症治疗药物，年已经上市销售，年10月获美国FDA批准。其主要作用机制是以阻滞多巴胺的再摄取达到其治疗目的，其优点是对心脑血管系统无明显的影响，但是一般认为药物代谢的复杂性也制约了其应用范围。是年全球五大抗抑郁药物之一。
4选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）：
NE在脑中表达不足也被认为是抑郁症的重要发病机制。非选择性的NRI包括去甲丙咪嗪、马普替林和去甲替林，它们因也具有抗胆碱能作用，故不良反应较多，临床应用有限。选择性的NRI主要是瑞波西汀，属二环吗啉衍生物，能通过高度选择性地抑制神经元突触前膜NE的再摄取来增强中枢神经系统的NE功能，对其它受体亲和力低，不良反应较少。瑞波西汀的抗抑郁疗效与SSRIs相当，但有研究表明对极重症患者的社会功能（socialfunction）改善优于氟西汀。
传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。
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