中国科学家发现青霉素ldquo过敏反

⊙编辑：小余

原文作者：韩佳寅，易艳（并列第一作者），李春英，张宇实，王连嵋，赵雍，潘辰，梁爱华（通讯作者）

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人们对青霉素过敏反应一点也不陌生，使用过青霉素的患者中甚至有高达10%的人声称有过青霉素过敏。速发型过敏反应（I型）是青霉素最主要的、也是容易危及生命的不良反应，症状轻者出现皮疹、皮肤红斑或水肿、荨麻疹、腹痛、腹泻等，重者有呼吸困难、血压下降、休克或死亡。长久以来，学术界认为青霉素速发型过敏反应是由抗体IgE介导的变态反应，也称为过敏性超敏反应，与剂量无关，而是与患者体质有关，并且认为这种反应不可预测。然而令人困惑的是，在大部分青霉素过敏的患者体内却没有检测到青霉素特异性IgE。这个问题最近有了答案，来自中国中医科学院中药研究所梁爱华研究员的团队发现了青霉素“过敏反应”新机制，研究结果发表在《ScientificReports》上。该研究通过实验研究证明，部分传统认为是IgE介导的青霉素过敏反应可能并非是真正的过敏反应，而是类过敏反应（Pseudoallergicoranaphylactoidreactions），这种反应的发生与青霉素直接诱导组胺释放和激活RhoA/ROCK信号通路有关。这一发现将改变人们对青霉素过敏的传统认识，并可能对青霉素的临床使用带来新的考量。

速发型过敏反应和类过敏反应在临床表现上几乎一样，二者很难区分。二者均发生非常迅速，都可能产生呼吸困难、休克等危及生命的严重反应，甚至导致死亡。然而，速发型过敏反应和类过敏反应的发生机制完全不同，也决定者临床处理有很大的不同。速发型过敏反应一般由IgE介导，其发生过程包括致敏和激发二个阶段。第一次用药后刺激机体产生IgE抗体，使机体处于致敏状态，但是不产生过敏反应症状。当再次用药时，通过抗原抗体反应，诱导产生过敏反应症状，这种反应与剂量无关。而类过敏反应则完全不同，它可能是由药物直接刺激炎症细胞或激活炎症介质的释放而引起，不需要抗体介导，故在第一次用药时即可发生，而且类过敏反应的发生与否以及反应程度均与剂量相关。一般情况下，如果患者在使用某药物后发生了IgE介导的速发型过敏反应，那么医生在该患者以后的用药中基本上不会再使用这种药物，即使是其他的药物如果含有与这种药物类似结构在使用上也要非常谨慎。而产生过类过敏反应的药物结局则大不相同，由于类过敏显然与剂量以及用药方法等有关，因此，即便是患者曾经对某药有过类过敏反应，那并不意味着该药对于患者属于禁忌，通过剂量方案的优化和用药方法（如减慢注射速度）的调整是可以使药物发生类过敏的风险得到控制的。

之前有临床研究表明，相当部分的青霉素速发型过敏反应患者体内无法检出青霉素特异性IgE，且反应的发生与用药剂量具备一定的相关性。但是，临床一直不清楚其原因。梁爱华研究团队首先建立了一种小鼠过敏反应模型，这种模型可以模拟临床青霉素“过敏反应”的血管渗出和血管扩张病理特征，表现出于临床一致的皮肤渗出、水肿，肺组织渗出性炎症等。利用这种模型，他们发现青霉素第一次注射给药后，小鼠就出现了与临床上的“过敏反应”相一致的症状或病理表现。进一步又证明预先采用青霉素致敏的小鼠并没有加重这种反应，并且采用青霉素反复免疫的小鼠并没有检测到IgE抗体产生。以上结果说明小鼠的“过敏反应”不需要IgE介导，是与IgE无关的，因此认为青霉素诱导的可能是类过敏反应。除此以外，他们还发现青霉素诱导的小鼠上述反应与剂量（或者浓度）有关，在低于一定水平的剂量或浓度，这种反应就没有产生。

进一步，团队探讨了青霉素的类过敏反应机理。采用体外培养的肥大细胞和小鼠体内研究发现，青霉素可以通过直接介导组胺释放引起类过敏反应。小鼠单次静脉给予青霉素5分钟后，血浆中就可测到组胺含量明显升高，给予抗组胺药物氯雷他定，可以减轻青霉素诱导的类过敏反应。另一方面，团队证明青霉素的类过敏反应与其激活RhoA/ROCK信号通路有关。当青霉素诱导RhoA激活后，可以上调其下游效应蛋白Rho-associatedkinase（ROCK）的活性。ROCK通过直接磷酸化myosinlightchain（MLC）和抑制肌球蛋白磷酸酶，使磷酸化MLC增加，从而增加血管内皮屏障的通透性。在临床上观察到的青霉素“过敏反应”典型症状如皮疹、皮肤红斑、血管性水肿、荨麻疹、肺部渗出导致的呼吸困难等都与血管通透性增高导致的血浆外渗有关。团队还证明，给予ROCK抑制剂可以降低青霉素诱导的血管通透性增加，减轻小鼠的皮肤和肺组织渗出性炎症反应。根据上述机理，抗组胺药和ROCK抑制剂有可能降低青霉素的类过敏反应。

青霉素曾经是应用非常广泛的抗菌药，在临床上挽救了无数患者的生命。青霉素钾、青霉素钠价格非常低廉，抗菌效力很高，但是由于其过敏反应发生率较高，有时发生严重或者致死性过敏反应，医院不敢用或者不愿意用青霉素，加之后来又有一些新的抗生素推向临床，逐步取代了青霉素，使之使用越来越少。然而，目前临床上细菌耐药的威胁越来越大，一些新的抗生素也存在不同程度的过敏反应，有些还兼有其他的毒性如肝肾毒性等。此外，后代抗生素价格昂贵，大大加重了患者家庭以及国家的医疗负担。该研究从某种程度上挑战了对青霉素过敏反应的传统认识，提示临床上的青霉素“过敏反应”不全是真正的过敏反应，可能有相当的部分患者是类过敏反应。本研究还证明，青霉素的类过敏反应与剂量或用药浓度有关，在一定的剂量水平或浓度下就不会产生类过敏反应。青霉素在临床上使用的剂量范围非常宽泛，成人静脉使用一次的剂量从万至0万单位不等，相差10倍之多，使用的浓度也有高低不同。该团队推测，临床上有部分病人产生青霉素“过敏反应”可能是因为使用的剂量过大或者使用的浓度过高所致。该研究的重要意义在于，即便是以往曾经有过青霉素“过敏”的患者，完全有可能再使用并能够耐受青霉素，而并非绝对禁忌。另外，如果对青霉素的临床使用剂量、浓度、滴注速度等用药方案进行必要的研究，搞清楚这些因素与不良反应的相关性，制定合理的用药方案，就可能有效地控制青霉素的用药风险。这样的话，就有可能使青霉素这种价廉高效的抗菌药再次发挥其临床效用了。此外，在临床上一直忽视了药物的类过敏反应，常常把类过敏反应与过敏反应相混淆，在文献中和药物不良反应监测中报告中基本上把类过敏反应都当成了过敏反应，这种混淆使得对药物类过敏反应的临床处理出现偏误，不利于药物的合理安全使用。之所以存在这种混淆的一个重要原因是缺乏合适的类过敏反应模型以开展药物类过敏反应的鉴别和机理研究。本研究还提供了新颖的类过敏反应研究模型，其中动物模型可模拟青霉素的类过敏反应的临床症状和病理表现，这些模型也为将来进一步研究其他药物类过敏反应提供了基础。

梁爱华，博士，研究员。中国中医科学院中药研究所中药注射剂安全性研究中心主任，国家中医药管理局中药药理学（中药毒理学）重点学科带头人。日本东京药科大学客座教授；国际标准化组织ISO/TCTF1委员；中华中医药学会中药毒理学与安全性研究分会副主任委员；世界中医药联合会临床用药安全研究专业委员会常务理事等。

主要从事中药安全性评价、中药毒性及其机理研究、中药药理等研究。创建了中药注射剂类过敏反应评价、致敏物质筛选和类过敏检测等关键技术和方法学体系，为解决中药注射剂过敏反应问题奠定了基础和提供了成套的解决方案。针对制约行业发展、社会广泛

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