重症休克后心功能障碍的发生机制

休克是临床上常见的以组织血液灌流不足为主要特征，出现细胞和重要器官功能代谢障碍、结构损害等严重后果的危重的全身性病理过程。在休克的发展进程中，心功能障碍是引起或加重休克微循环障碍的一个重要环节，也是导致休克进一步发展为多器官功能障碍综合征(MODS)、引起休克难治的重要原因。因此，探讨重症休克心功能障碍的机制，并以此为干预靶点决策重症休克的治疗措施，成为休克领域的研究热点之一，但至今仍未完全阐明。近年来，关于线粒体功能障碍、钙(Ca)稳态及某些细胞因子在重症休克心功能障碍中的作用等得到了有关研究的支持。现就将近年来重症休克相关的心功能障碍的基础及实验动物学研究方面和整合到亚细胞机制最近的见解进行综述。

1引起心肌损伤的众多因素

在重症休克的发展进程中，缺血、酸中毒、能量代谢障碍、失控的炎症反应及其导致线粒体损伤的众多因素，引起了心肌损伤，从而直接或间接地导致心功能障碍。

1.1心脏循环和微循环改变

在失血性休克早期，由于有效循环血量减少，出现组织低灌流，肾上腺髓质系统与交感神经系统兴奋释放大量的儿茶酚胺，选择性地收缩皮肤、骨骼肌及肾脏、脾脏、胃肠等腹腔器官血管，使有效循环血液优先灌注与机体生命重要相关的脑和心脏，以维持接近正常的血液供给，维持心排出量和血压稳定。随着休克的加深，微血管缺血缺氧状态不断发展，乳酸、二氧化碳(CO2)堆积，舒血管物质增多，肠道屏障功能降低引起的细菌/内毒素移位，失控的炎症反应增加血管通透性、引起血管渗漏而出现的心肌水肿，进而降低心肌的顺应性和收缩舒张功能〔2〕。此外，受后负荷增加的影响，心室功能受抑，心室肌收缩力下降〔3〕。在内毒素休克犬的模型中，发现心脏冠脉血流不均一、血管内皮细胞水肿，并有非阻塞性的纤维蛋白沉积。然而在感染性休克小鼠的研究中发现，用乏氧标志物18氟-米索硝唑显示心脏并无明显的细胞缺氧〔4〕。研究〔5〕发现，血管内皮细胞激活导致一氧化氮(NO)、内皮素(ET)和前列腺素(PG)生成增多，并通过旁分泌作用调节心肌细胞收缩功能。另外，激活的心肌细胞引起血管内皮屏障功能降低，使循环血的中性粒细胞向心肌间质浸润、迁移，加重心肌的炎症反应，引起心肌细胞水肿，并最终影响心脏舒缩功能。

1.2能量代谢改变

大量研究表明，在重症休克引起心衰进展的过程中，能量摄取、转移、利用、代谢等方面的异常损害了心肌组织结构与功能的完整性。研究发现，重症休克患者心肌组织发生复杂的代谢改变，包括乳酸摄取增加、游离脂肪酸摄取减少及葡萄糖摄取减少等;事实上，除了心肌组织，外周组织及其他器官也受代谢衰竭影响而出现分解-合成代谢通路广泛性异常，导致组织消耗，最终出现恶病质。而来自于肌肉与脂肪组织的代谢反馈进一步加重了心肌劳损。另有研究发现，早期休克患者的氧耗、静息代谢率增强，随着病情加重，两者均明显下降，表明在休克早期，病人可在一定程度内耐受氧供不足;休克患者组织氧分压增加程度与病情严重程度呈正相关，表明休克能量代谢障碍的关键不是氧输送不足，而是细胞本身内在的原因。由于全身氧耗的90%都是被线粒体用来产生三磷酸腺苷(ATP)，所以线粒体功能障碍在重症休克后心功能障碍中的关键性作用受到重视。

1.3线粒体功能障碍

1.3.1线粒体的生物合成

线粒体的生物合成需要线粒体及核基因转录的协调完成，此过程通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAＲ)γ共激活因子(PGC)1α调节。PGC1α作为一种核编码蛋白，在细胞能量需求增加时被诱导高表达，如增加心脏负荷、高二磷酸腺苷(ADP)/ATP比值等因素。在动物心衰模型中发现，线粒体数量及线粒体DNA(mtDNA)复制数降低，PGC1α通路下调，并且PGC1α可通过调节核呼吸因子(NＲF1)、雌激素相关受体(EＲＲα)及线粒体转录因子A(TFAM)等基因表达增加线粒体生物合成。

1.3.2线粒体氧化应激

在重症休克致心功能障碍的动物模型及人群研究发现，处于衰竭状态的心肌细胞的活性氧(ＲOS)生成显著增加。ＲOS的产生可能主要来自线粒体电子传递链复合物Ⅰ、Ⅲ解耦联。有研究表明，在心力衰竭的发生过程中，线粒体电子传递链(ETC)复合物活性被抑制，而中断线粒体的生物产能功能会导致ＲOS增加及DNA氧化损伤。ＲOS在心衰过程中的确切作用尚待研究，其中一个可能的机制为细胞结构及线粒体结构的机械性损伤，从而造成心功能不全。ＲOS过量释放会影响细胞自身的生物物质，如膜、蛋白质、核酸等，使线粒体DNA缺失突变、线粒体膜结构破坏及其他亚细胞结构损害等;除此之外，ＲOS还可能影响其他信号通路的级联反应，如已知引起心肌肥厚的蛋白激酶(PK)C、丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路。

1.3.3离子通道改变

休克时，缺血缺氧和细胞内中毒均可激活钠离子(Na+)/氢离子(H+)和Na+/Ca2+交换体，抑制Na+/钾离子(K+)ATP酶，从而导致细胞内Ca2+积聚，引起Ca2+超载。一般情况下，线粒体通过Ca泵摄入Ca2+缓冲胞内Ca2+的浓度;但当线粒体能量不足时，即会抑制Ca2+联合转运体和Ca2+摄入，加重Ca超载。Ca2+超载可激活磷脂酶、蛋白酶及核酸酶等释放，破坏细胞膜的完整性，并最终导致细胞死亡。细胞内Ca超载进一步发展将会出现线粒体内Ca2+超载，进而抑制ATP生成和促进线粒体膜通透性转变孔(mPTP)开放，引起线粒体通透性增加，加重线粒体结构和功能损害，形成线粒体损伤与心肌细胞损伤的恶性循环。

1.4细胞凋亡

细胞凋亡是心肌细胞损伤的重要机制，线粒体损伤释放大量的凋亡启动因子，启动细胞凋亡过程，引起细胞凋亡或坏死，而单细胞死亡会影响邻近细胞从而严重抑制心肌的收缩功能。研究表明，重症休克时多种炎性细胞因子活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化、增强细胞内氧化应激，进而引起线粒体功能障碍和细胞色素C渗漏到细胞质，降低心室收缩功能。另有报道，抑制细胞凋亡可轻度减轻心肌抑制。也有研究发现，休克诱导心功能障碍的患者经自然转归后，心功能1w后可得以恢复，这提示细胞凋亡在其病因上并没有起到关键性作用。因此，细胞凋亡在重症休克心肌抑制和心功能障碍中的作用有待进一步探究。

1.5炎症反应

失控的炎症反应是重症休克发展至MODS的关键环节。研究发现，在重症休克患者循环血液中炎性细胞因子大量增加，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及趋化因子单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1α，且这些炎性介质在心肌组织也大量表达。研究证实，炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、MCP-1等)可促进心肌肥大，激活基质金属蛋白酶，从而引起心肌收缩功能障碍，诱导细胞凋亡的发生。Toll样受体(TLＲ)是细胞跨膜受体及病原模式识别受体，在介导炎性细胞因子活化的信号转导通路中扮演重要角色，与休克的发生、发展及转归有一定相关性。研究表明，失血性休克及脂多糖(LPS)刺激后TLＲ2和TLＲ4基因的表达水平均增加，并造成心功能受损。

1.6NO

NO由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸和分子氧反应生成，是一种新型的细胞信息分子，具有扩张血管、维持血管内皮完整性、抑制血小板聚集、松弛气道平滑肌、抑制细胞增殖等作用;也是一种重要的免疫调节因子，参与杀灭微生物及肿瘤细胞的免疫反应。在重症休克时，在内毒素和多种细胞因子刺激下，导致诱导型NOS过度表达，引起NO过度生成和释放，NO与大鼠离体乳头肌共孵育后，能降低其收缩力，使其等容松弛提早。可见，NO在重症休克致心功能障碍的过程中发挥重要作用。其机制涉及:①NO作为一种强有力的血管内皮舒张因子，通过扩张血管、降低外周阻力，引起心肌缺血，形成恶性循环;②NO对心肌细胞有双重作用，对心功能有正反两方面的影响，小剂量的NO发挥有益的正性肌力作用，大剂量NO则起负性肌力作用，恶化病情。

2Ca2+及相关信号通路

心肌细胞收缩与Ca2+关系密切，心肌细胞除极化引发胞质Ca2+浓度瞬变，将心肌电活动与机械活动耦联，引起心肌收缩。Ca2+浓度变化及其相关调控的信号通路变化对心肌的收缩力有着重要的影响。

2.1Ca2+心肌收缩的功能蛋白

主要有直接参与心肌收缩的肌球蛋白和肌纤蛋白及调节收缩蛋白收缩能力的原肌凝蛋白和肌钙蛋白(Tn)。当胞质Ca2+浓度升高到一定程度时与TnC结合时，Tn分子构象改变，原肌凝蛋白发生移位，从而暴露出肌纤蛋白与肌球蛋白的结合点并与肌球蛋白头部接触，形成横桥，此时横桥的ATP酶激活，ATP水解释放机械能引起心肌收缩。随后，由于Ca2+泵的存在，Ca2+被主动转运至肌质网中，胞质内Ca2+浓度降低，Tn上结合的Ca2+就被分离，Tn的构型复原，原肌凝蛋白回位并又盖住了肌纤蛋白上的结合位点，横桥解离，不再结合，心肌舒张。由此可见，Ca2+在心肌收缩，尤其是收缩的调节和兴奋-收缩耦联过程中发挥关键作用。凡是能影响心肌细胞内Ca2+浓度或影响Ca2+与TnC结合的因素，均有可能引起心肌收缩功能障碍。

2.2Ca依赖途径

休克发生后，心肌细胞膜L-型Ca通道蛋白和肌质网Ca通道蛋白表达减少，兰尼碱受体过度磷酸化、肌浆网Ca泵表达明显下调，其结果造成心肌细胞除极化时，Ca2+由胞外进入胞质和由肌质网释放进入胞质的速度、幅度都降低，即Ca顺变峰值降低，从而使活化横桥数目减少，导致心肌收缩性能降低。这是心肌收缩的Ca2+依赖途径。在一项研究中，将缺血心肌和正常心肌的收缩蛋白和调节蛋白分别游离，进行交叉重建实验。结果发现缺血心肌的收缩蛋白与正常心肌的调节蛋白重组后收缩功能正常，而正常心肌的收缩蛋白与缺血心肌的调节蛋白重组后收缩功能减弱。因此，心肌收缩功能的降低与心肌调节蛋白功能异常有密切关系。另外，由于心肌胞质H+抑制Tn与Ca2+的亲和力，因此休克加重造成的酸中毒会抑制Tn与Ca2+结合，导致心肌兴奋-收缩耦联障碍，心肌收缩性能降低。

2.3Ca敏感途径

随着休克的加重，多种因子(如TNF-α、氧自由基等)持续高表达，致使心肌细胞膜、肌浆网膜等生物膜不同程度的受损，质膜对Ca2+通透性增高，Ca2+内流增多，出现Ca超载，但此时心肌收缩功能并未增强。因此推测，Ca2+的敏感性降低影响了心肌的收缩能力，即心肌收缩的Ca敏感途径。研究发现，休克后多伴有心肌细胞Ca超载及Ca失敏现象，Ca敏感性降低大大影响了心肌的收缩能力，心肌细胞Ca敏感性的调节受到多种细胞信号转导的调控，在休克后心肌收缩功能障碍的发生过程中发挥了重要的作用。有报道称，休克后心肌组织小G蛋白Ｒho及其下游分子Ｒho激酶呈逐渐下降趋势，Ｒho激酶激动剂U-可提高休克2h离体乳头肌对异丙肾上腺素的收缩性同时也可使休克离体心脏血流动力学指标明显改善，Ｒho激酶抑制剂Y-可降低U-的作用。另有研究显示，Ca敏感性调节剂血管紧张素Ⅱ通过增加Ｒho激酶活性提高休克后大鼠心肌的收缩性及反应性，其调节机制有待进一步研究。研究发现，重症休克晚期，Tn亚单位TnI与TnC磷酸化水平均显著降低，Tn与Ca2+的结合能力决定了心肌细胞收缩能力，而Tn的磷酸化水平是影响其与Ca2+结合能力的关键因素，TnI与TnC磷酸化的降低通过降低其与Ca2+的结合力，在休克时引起心肌收缩功能障碍。

3休克肠淋巴液回流

肠淋巴途径在内毒素吸收和细菌移位中起重要作用，肠淋巴液回流被认为是休克致多器官损伤的关键环节。近年来，在重症休克致心功能障碍的机制研究中，更多学者开始







































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