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生物标志物作为心源性休克治疗的目标
翻译：殷婷编辑：刁孟元
摘要
目的：心源性休克仍然伴随着较高概率的心脏性猝死，是急性心肌梗死最重要的并发症。在过去的二十年里明确了早期血管重建的益处，在预后方面无法取得进一步的改善。生物标志物对心源性休克患者的诊断、监测和治疗具有重要意义。
最近发现：在心源性休克患者中，有许多不同的生物标志物与预后相关。在日常使用中，标准参数如血清乳酸或血清肌酐仍是监测这些病人最主要的指标。在最近的试验中，这些已存在的标记物在对预后的判断优于新的标记物。
总结：生物标志物作为重要的治疗的监测目标之一，可以帮助医生做出治疗决策。此外，对不同生物标志物的监测更利于理解心源性休克的复杂病理生理过程。
前言
急性心肌梗死合并心源性休克最令人担心和预后相关并发症是发生心脏性猝死。心源性休克死亡率在过去20年中由于治疗、技术以及医疗进步的发展而显著下降，这降低了在入院后急性冠脉综合征中发生心源性休克患者的发生率。相比之下，更多的心源性休克患者被紧急医疗系统转移到院内。这一事实可能是显而易见的，因为在院前的分类上发生了变化，将病医院，而不是让他们在家里因严重并发症死亡。心源性休克的近20年的研究数据显示，死亡率略有下降。这可能与早期血管重建术从40%(-年)增加到80%(7-年)有关。无论心源性休克是稳定还是加重状态，早期识别心源性休克和监测患者状态的变化是至关重要的。生物标志物，尤其是血清乳酸，是评估和识别器官衰竭的整体状态的重要诊断工具。此外，我们对心脏组织的病理生理学的认识仍在进展，因为对生物标记物的进一步研究反映了全身器官末梢低灌注表现出的全身性疾病，且对可能的病理生理过程的理解有重要意义。
心源性休克的定义及诊断
心源性休克被定义为由于原发性心脏功能障碍导致的临界终末器官低灌注的状态。心源性休克的诊断主要基于临床参数，包括低血压（即收缩压90mmHg），或需要儿茶酚胺类药物支持以达到目标灌注血压，以及出现器官灌注受损的迹象，如中枢神经系统异常，包括意识混乱甚至失去意识，少尿，寒冷，皮肤湿冷，或在正常或高血容量状态下，动脉乳酸升高超过2mmol/l。由于临床因素可能被曲解及误判，动脉乳酸在心源性休克的诊断中起着关键的作用。目前乳酸已广泛用于急诊室和重症监护病房，并可立即进行常规的动态检测。在急性的脓毒症指南中，休克定义基于低血压（需要血管升压药治疗，以维持平均动脉血压65mmHg，血清乳酸盐升高2mmol/L）。然而对于心源性休克，仍缺乏专门的国际指南，因此没有就确切的定义达成共识。
系统参数
早期预测已成为近几年来的一个主要问题。目前仍缺乏明确的数据来指导治疗，尤其是何时予以机械辅助设备的升级支持治疗。然而，目前在所有的休克患者中应用上述机械辅助设备仍不推荐。因此，我们推荐在休克早期定义高风险人群，并予以不同临床评分评估。目前生物标志物已被正式纳入两个评分表(表1)。在CardShock风险评分中，根据肾小球滤过率估算动脉乳酸和肾功能；IABP-shockII风险评分使用乳酸水平、肾功能和血糖水平。
动脉乳酸对预后的预测作用
乳酸在心源性休克中的预后价值已在过去几十年的多项研究中得到证实。在脓毒性休克中，单一乳酸值和乳酸清除率已成为重要标志物之一。在名危重病人中，第1天至第2天动脉乳酸水平的增加与不良预后有独立的关联性。严重心源性休克患者中很少表现出良好的乳酸清除率。最近的一项研究发现，应用机械性体外生命支持后的心源性休克患者，在装置置入前的乳酸值和峰值水平对于临床结局并没有显示出显著的相关性。相比之下，24h后单次乳酸和乳酸清除率对30天死亡率有较好的预测作用。另外，乳酸本身可以作为休克患者的替代能量供给。休息时，大部分心脏能量来自于脂肪酸和丙酮酸的β-氧化。在运动或应激情况下，乳酸似乎是一种重要的能量来源，心脏对乳酸的摄取增加。高乳酸水平可能反映了身体在交感神经系统的激活、糖酵解增加的情况下的应激反应，以及休克患者一种改良的生物能量供应方法。
心源性休克患者的血糖水平和预后
在过去的几年里，不同的研究调查了血糖水平在心源性休克中的预后作用。一项小型研究发现在最初的48小时内血糖水平的变异性可以预测死亡率。对名患者进行的CardShock研究的二次分析显示，严重高血糖或低血糖患者的死亡率风险最高。然而，在低血糖组中只有5名患者，有关低血糖水平的研究需要进一步的在一个更大的队列中得到确认。迄今为止最大的调查是的IABPP-SHOCKII-trial的子研究，例患者基础血糖水平试验中有33.7%的患者既往存在糖尿病。值得注意的是，基线血糖水平的预测能力独立于是否患有糖尿病。
生长分化因子-15
生长分化因子15(GDF-15)是一种转化生长因子β细胞因子，其表达水平在多种心脏疾病中对预后的影响有统计学差异。急性非ST段抬高型急性冠状动脉综合征无心源性休克患者的与ST段抬高心肌梗死相比，GDF-15水平是预测存活率的有力因子。此外，在心源性休克中，GDF-15水平(中位数ng/l)高于血流动力学稳定心肌梗死患者的水平（ST段抬高的心肌梗死中位数ng/，非ST段抬高型急性冠脉综合征中位数ng/l）。终末期慢性心力衰竭患者与心源性休克患者的水平相当(平均为ng/l)，显著低于心肌梗死后的正常值。值得注意的是，在植入左心室辅助装置后，其数值明显下降到接近正常水平。GDF-15基线对心源性休克预后的影响独立于动脉乳酸水平，且联合应用GDF-15和乳酸对预测短期死亡率有显著的改善。GDF-15与N端脑钠肽(NT-proBNP)等多变量调节后的死亡率也有显著相关。NT-proBNP，作为常规使用的心力衰竭预后的评估指标，研究发现在多变量分析中与短期死亡率无关。然而，对心源性休克中GDF-15的连续测量以及与动脉乳酸相比，目前仍缺乏在监测治疗成功方面的研究报道。
与终末脏器损伤相关的生物标记物
多器官功能障碍的发展对心源性休克预后有重大影响。建议对心源性休克患者进行生物标志物抽样检验，尽管目前尚无这类大型前瞻性研究。因此，早期认识到单个器官功能的丧失可能有助于评估预后，并可能用于治疗决策。
心源性休克的肾脏参数
急性肾功能衰竭在心源性休克中很常见。因此，尿量减少是反映心源性休克全身低灌注的一个诊断标准之一。急性肾衰竭对患者的预后表现出强烈影响，在最近发表的CULPRIT-SHOCK临床研究中也被用作主要临床终点评估的一部分。有趣的是，在这些高危患者中，普通的血清肌酐预测1年后患者肾功能，优于新的生物标志物，如血清胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关的脂钙蛋白和肾损伤分子-1。
成纤维细胞生长因子-23
另一个与肾功能有关的有趣生物标记物是骨源性成纤维细胞生长因子-23。可调节磷酸盐和维生素D的代谢。在心源性休克中，FGF-23升高，显示出与死亡率显著相关。这一关联在另一项更大的心源性休克研究中得到证实。进一步的研究需探究，FGF-23是否只是因肾功能受损与左心室功能不全造成高表达？还是心源性休克的一个独立预测因子？
心源性休克中的肝衰竭
在心源性休克中，肝衰竭(也称为缺氧性肝炎)是由动脉灌注不足和静脉充血引起的，以肝小叶中央细胞坏死为特征，表现出明显升高的血清转氨酶。在最近发表的一项关于IABP-SHOCKII试验的子研究中，18%的患者合并有低氧性肝损害。这些患者的30天死亡率比无急性肝衰竭的患者高2.5倍。类似于心源性休克时的急性肾功能衰竭，肝脏相关新的标记物如精氨酸琥珀酸酯合成物和硫转移酶亚型SULT2A1在预测短期预后方面未发现优于常用的指标。
血管以及内皮细胞
心源性休克还可能影响血管，包括微循环功能障碍，血管渗漏和水肿形成，并可能导致血小板和白细胞粘附于血管的内皮细胞。内皮细胞的内层是由蛋白聚糖、糖胺聚糖和糖蛋白组成的网状体，即所谓的多糖-蛋白复合物，是这些过程的中心调节因子。在最近一项包括ST段抬高心肌梗死患者的大型队列研究中，心源性休克患者的糖酵解水平高于无心梗的患者。这项调查还可以证实先前显示的高糖酵解水平对心源性休克患者死亡率的影响。IABP-SHOCKII试验的亚组分析，作为多糖-蛋白复合物的标志物的合成蛋白1，对于随机分配至IABP和对照组患者的基线水平没有统计学差异。然而，IABP治疗组患者在第2天有明显的升高，这意味着IABP与主动脉内皮细胞有一定的相互作用。
炎症相关的生物标记物
在过去的20年里，心源性休克的病理生理学从一个简单的低输出量综合征发展为一个更复杂的综合征包括炎症和一氧化氮生成。目前已被接受的心源性休克的病理生理学概念包括全身炎症反应的激活。经典的炎症标记物如白细胞介素与这些患者的死亡率有关。目前还没有研究证实抗炎途径在心源性休克中的作用。然而，一项抑制一氧化氮合酶的大型随机试验未能显示出任何生存益处，这项研究因无效而提前终止。因此，我们对心源性休克病理生理学的理解可能在进一步研究与炎症相关的生物标志物方面得到更好的理解。
血管生成素2
血管生成素2作为全身炎症反应中毛细血管渗漏的重要介质。在目前的心源性休克中，全身炎症反应综合征的发展在持续性心源性休克中起着关键作用。血管屏障功能障碍对预后有着重要的负面影响，对多器官功能障碍综合征的发展产生恶性循环的启动和延续。目前研究发现血管生成素-2在心源性休克时明显升高。此外，已发现陆续测量对预后的评估价值，此外也证实了血管生成素-2在出血等并发症后显著上升。
氧化铁
在心源性休克中，复杂级联反应的另一个可能参与者是氧化铁。它是一种非转铁蛋白，非铁蛋白结合的游离循环氧化铁，能起到强大的氧化作用，氧化后产生活性氧引发自由基释放，导致内皮细胞凋亡介导的血管损伤。在心源性休克患者中发现了与出血事件的强烈相关性，这可能解释了出血并发症可以改变预后的机制之一。此外，其预后方面的发现明确其与心源性休克强相关。
硒蛋白
几种抗氧化和免疫调节过程依赖于硒在体内的代谢，硒在很大程度上与循环硒蛋白P(SelP)有关。在心源性休克中，与健康对照相比，近期发表的一项研究发现心源性休克并发急性心肌梗死患者的SelP值显著升高，尽管单变量与死亡率的关联在多变量调整后并不显著。此外，在心源性休克患者中，SelP水平在第1天至第3天之间相对升高。
总结
生物标志物是心源性休克患者的重要诊断和评估预后工具（表2）。动脉乳酸监测是心源性休克诊断策略的一部分，也是提示其预后的重要指标。此外，由于它可以快速测定，可用性好，所以作为临床监测的重要参数。终末脏器功能的监测包括几个常规的生物标志物，如血清肌酐等需在重症监护病人中进行及时的监测。有趣的是，长期存在的肾和肝功能标记物比更敏感的新生物标志物提供了更好的预后信息。这些参数用于治疗决策并对预后影响具有较明确的指导作用。此外，炎症标志物也与预后有关，但目前在常规病人管理中并没有使用。在临床试验中，这些标记物为我们提供了心源性休克患者病理生理学方面的进一步信息，其中一些可能在将来成为治疗靶点。
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