ACTH和糖皮质激素在脓毒症和感染性休克

薛月川黄立翻译马新华校对

摘要：脓毒症是一种高发病率,高死亡率的常见疾病。现它被定义为感染异常的宿主反应,进而导致危及生命的器官功能障碍。有来自体外和体内的证据,严重的感染反应在各种动物脓毒症模型和内毒素或败血症患者中可以直接或间接地改变下丘脑-垂体-肾上腺轴。这些改变可包括坏死或出血,炎性介质介导的ACTH合成减少,类固醇生成以及组织对皮质醇的敏感性降低。下丘脑-垂体-肾上腺轴的破坏可能会使脓毒症患者转变为心血管和其他器官功能障碍,并最终导致死亡风险增加。给予中等剂量的外源性皮质类固醇,即mg氢化可的松或等效物96h,可能有助于逆转脓毒症相关的休克和器官功能障碍。血液中糖皮质激素的升高也可缩短ICU的停留时间。除了血糖和血清钠水平升高外,在临床试验中,皮质类固醇治疗的耐受性相当好。皮质类固醇治疗对生存是否有好处仍然存在争议。根据现有的随机对照试验,μg的ACTH测试,皮质醇反应减弱的患者与具有正常响应的测试相比,生存获益更大。

关键词：败血症,一氧化氮,细胞因子,下丘脑-垂体-肾上腺轴,应激反应

脓毒症给全世界的医疗保健系统带来了沉重的负担,每10万居民的年发病人数约为,短期内死亡率在15％至40％之间（当存在休克时）,5年时死亡率高达80％（2）。此外,大约一半的幸存者可能出现认知功能进行性减退。

脓毒症定义为宿主对感染的异常反应,导致危及生命的器官功能障碍。宿主对压力的反应最初由Selye描述。所谓的一般适应综合症通常包括早期警报阶段,然后是阻力阶段,最后是疲劳阶段,这可能导致死亡。宿主对压力的反应依赖于三个主要系统：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴,自主神经系统和免疫系统。在这些系统激活之间的平衡允许在控制感染的同时维持心血管和代谢稳态。典型的神经内分泌对压力的反应包括（i）从交感神经系统和肾上腺髓质立即增加儿茶酚胺的分泌,从小细胞神经元释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和血管加压素进入门静脉循环（ii）5-10秒后,垂体前叶细胞分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）（iii）几秒钟后垂体促性腺激素分泌减少,催乳素和生长激素分泌增加（在灵长类动物中）以及（iv）几分钟后,增加血浆糖皮质激素水平和抑制性腺类固醇分泌。神经内分泌导致免疫反应之间的任何不平衡可能引发器官功能障碍以及感染进展为败血症。

本综述将总结目前HPA轴的研究现状。皮质类固醇治在脓毒症中的治疗及破坏的潜在作。

脓毒症期间下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活

在压力期间,HPA轴主要由CRH非依赖性途径激活,涉及免疫介质。通过血脑屏障（BBB）保护下丘脑和垂体腺免受外源或内源性毒性分子的影响。由于它们在其表面或细胞质上表达的危险分子相关模式（DAMP）,各种细胞（包括上皮细胞,内皮细胞和免疫细胞）可识别侵入病原体。随后,这些细胞产生促进其他细胞募集病原体破坏和清除的因子。其中,促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子（TNF）,白细胞介素IL-1和IL-6,以及抗炎细胞因子,如IL-4和IL-10,可能有助于激活HPA轴。

激活下丘脑-垂体轴

在下丘脑-垂体轴水平

免疫介质有三种主要途径可以到达下丘脑和/或脑下垂体。首先,自主神经传入纤维的末端神经末梢表达许多介质的病原体DAMP和受体。然后,感知组织中的病原体或相关的DAMP通过脑干中的自主核导致下丘脑信号传导,其具有对下丘脑的投射,例如,在蓝斑和弓状核之间,以及边缘系统的其他结构。然后,传出纤维,特别是迷走神经纤维,有助于减轻炎症和恢复体内平衡。促肾上腺皮质激素释放激素在乙酰胆碱刺激毒蕈碱受体时释放,这种作用可被非特异性一氧化氮（NO）阻断所阻止。其次,从组织血液中释放的炎症介质可以通过前垂体动脉到达位于BBB外部的正中隆起的门脉循环。第三,全身性炎症可能导致BBB破裂,促进血液传播的细胞因子流向深部脑结构。在导致紧密连接破坏或BBB肿胀的各种因素中,补体系统,特别是星形胶质细胞和内皮细胞表达的C5a过敏毒素,可能起关键作用。

树突状细胞和小神经胶质细胞可以产生免疫分子。在动物中,内毒素的外周给药产生IL-1和TNF的表达。同样,在脓毒性休克患者中,死后检查表明下丘脑核中IL-1和TNF过度表达。不同脑区的不同细胞因子诱导不同的脑反应。例如,IL-1和TNF可能是所谓的疾病行为的两个主要介质,而IL-6可能对行为没有明显的直接影响。在动物实验表明,皮质酮的TNF-α和IL-1诱导的释放是CRH依赖性机制（IL-6可能通过CRH依赖和非依赖性机制刺激肾上腺功能。IL-1相关的HPA轴激活主要依赖于脑内皮细胞,并且不依赖于造血细胞和血管周围巨噬细胞）。

在肾上腺水平

肿瘤坏死因子通过常驻巨噬细胞和肾上腺皮质细胞在肾上腺组织中产生,特别是在束状和网状层中。TNF和其受体在肾上腺内的存在表明该细胞因子起着作用,即实验中发现可变地刺激或抑制上类固醇TNF的效应。类似地,IL-1及其受体也在肾上腺组织中产生,并且可能至少部分地通过调节前列腺素途径促成类固醇生成。Toll样受体（TLR）2型和4型在人的肾上腺皮质中表达。TLR2或TLR4基因敲除小鼠表现出受损的糖皮质激素响应于LPS。最近的数据表明,肾上腺组织中募集的免疫细胞表达的这些DAMP分子在局部免疫-肾上腺串扰中起主要作用。

脓毒症破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴的机制

对神经内分泌细胞的不可逆损伤

脓毒症很少与HPA轴的坏死或出血相关。肾上腺的静脉引流的限制,在动脉血流到这些放大的腺体（表1）。Waterhouse-Friderichsen综合征的易感因素包括肾衰竭,弥散性血管内凝血病,以及抗凝血剂或酪氨酸激酶抑制剂治疗。在下丘脑或脑垂体中也描述了缺血性病变和出血。

改变CRH/ACTH合成

下丘脑/由细胞因子刺激垂体,特别是IL-1,诱导与初始比例的增加,随后在垂体前叶促肾上腺皮质激素的浓度逐渐下降（双相反应）。败血症是动物（相关联）和在人类中与下丘脑核NO合酶（iNOS）,该部分是由TNF和IL-1引发的可诱导同种型的显着过表达。随后NO的大量释放可能导致邻近神经元和神经胶质细胞的凋亡。在啮齿动物和人类中,败血症使ACTH合成减少,尽管其促分泌物保持不变。然后,脓毒症后ACTH合成的抑制可能由NO介导。

ACTH合成也可以通过各种处理来抑制。阿片类药物是全球ICU患者镇静方案的主要组成部分。在动物中,根据剂量,时间和持续时间,已显示阿片类药物可变地刺激或抑制CRH/ACTH轴,而在人类中,它们主要抑制它。在动物中,败血症与ACTH水平的早期显着增加相关,其在72小时后恢复至基线值。临床研究已经发现ACTH水平是在危重病人（显著下）,特别是在感染性休克而不是对照组。然而,在大约一半的感染性休克中观察到响应于甲吡酮的ACTH合成改变,并且偶尔在没有败血症的患者中观察到。

改变类固醇生成

肾上腺皮质醇的储存非常有限。因此,对压力的充分反应几乎完全依赖于皮质醇的合成。对脓毒症的正常HPA轴仍然未知。重症患者的皮质醇生成率增加。本研究的主要发现是血浆中皮质醇清除率平均下降50％,主要是由于皮质醇失活通过抑制肝脏和肾皮质醇到可的松穿梭而丧失。大约一半的脓毒性休克患者皮质醇合成减少。给予甲吡酮后,60％的脓毒性休克具有11β脱氧皮质醇浓度7μg/dl,表明皮质醇合成减少。改变可以在皮质醇合成链的各个步骤中发生。首先,对败血症动物和人类的肾上腺皮质进行组织学检查发现脂滴明显消耗,表明酯化胆固醇储存不足。这种脂滴的损失可能是由膜联蛋白A1和甲酰肽受体介导的。在正常情况下,血浆ACTH浓度升高和肾上腺胆固醇耗竭都会上调肾上腺清道夫受体B1（SRB1）,这是一种HDL受体,可从血液中捕获酯化胆固醇。SRB1介导的胆固醇摄取被认为是防止内毒素的重要保护机制。然后,肾上腺皮质SRB1表达的脓毒症诱导的缺陷与死亡率增加有关。其次,许多环境因素可能抑制肾上腺类固醇生成。类固醇生成可以通过药物在各种酶促步骤中被抑制,包括P-芳香酶,羟基类固醇脱氢酶或线粒体细胞色素P-依赖性酶。在重症患者中,依托咪酯抑制皮质醇合成的最后一个酶促步骤,增加肾上腺功能不全的风险,4-6小时（OR19.98;95％CI3.95-.11）和12小时（OR2.37;95％CI1.61-3.47）给药后。这种效应与器官功能障碍有关,但对死亡率的最终影响仍不清楚。最后,炎症介质,如corticostatins,可能与肾上腺皮质中的ACTH受体结合,从而阻止ACTH刺激皮质醇合成。

组织对糖皮质激素的耐药性

许多因素可能会阻止组织中的皮质醇生物活性。首先,可以加速皮质醇清除,特别是在施用各种药物后,例如精神活性药物（巴比妥酸盐,苯妥英）或抗生素（利福平）。第二,败血症通常与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）显着降低和白蛋白（相关联的）。一方面,皮质醇载体的减少增加了血浆中的游离皮质醇浓度。在另一方面,结合到CBG皮质醇在发炎组织的电平被具体释放,经由嗜中性粒细胞弹性蛋白酶依赖性机制。因此,脓毒症相关的降低的CBG和白蛋白水平的净效应是降低皮质醇递送至局部炎症部位。第三,在组织水平,T辅助细胞来源的细胞因子,例如IL-2或IL-4,可以通过上调11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）2型酶使皮质醇失去皮质酮。最后,糖皮质激素受体（GR）-α的下调是众所周知的败血症并发症。GR结合和亲和力的降低可能至少部分与组织中NO的过度释放有关。脓毒症也可能导致GR-α易位的改变。GR-α二聚化的损失导致对败血症动物的糖皮质激素和致死性的抗性。

用于脓毒症和感染性休克的皮质类固醇

皮质类固醇已用于治疗严重感染患者超过60年。在脓毒症中外源性给予糖皮质激素有很强的理论基础（如前所述）。尽管如此,它们在实践中的使用仍然存在争议。人们普遍认为皮质类固醇可改善脓毒症相关的合并症,如休克,器官功能障碍和住院时间。它们对生存和继发感染风险的影响是有争议的。

皮质类固醇可改善心血管功能

皮质类固醇有助于恢复有效血容量,特别是通过与肾脏中的盐皮质激素受体结合而保留钠和水。它们还有助于恢复全身血管阻力。首先,血管间质中钠和水含量的增加导致血管壁的刚度增加。其次,皮质类固醇增强血管收缩和血压对α-1激动剂的反应。这种作用在皮质类固醇给药后数分钟内发生,并且可能通过调节α-1激动剂受体第二信使和ATP敏感性钾通道而产生非基因组效应。）。在脓毒症后,内皮GR对于防止NO和NF-κB的长期活化至关重要。因此,血管对皮质类固醇的反应性的长期改善可能是基因组反式抑制作用。脓毒性休克和μgACTH推注反应迟钝的患者,即总皮质醇增加9μg/dl,全身血管阻力降低,氢化可的松推注对去甲肾上腺素的血压反应的影响大于完整HPA患者轴。皮质类固醇也改善了脓毒性休克中的微循环和组织灌注。这种效果可以通过内皮NO合成酶的上调介导通过激活丝裂原活化蛋白激酶和蛋白Akt途径。

皮质类固醇减少器官衰竭

有强有力的证据表明,皮质类固醇可以减轻脓毒症各种器官的炎症。例如,它们已被证明可显着降低外周免疫细胞或肺部的NF-κB活性。皮质类固醇已被证明可抑制肾皮质中的iNOS活化,防止缺氧损伤并恢复足够的氧气输送至氧平衡。它们还可以改善肾小球功能,游离水清除和肾脏排泄。皮质类固醇可以特别地通过防止BBB击穿减弱脓毒症有关的脑炎症。

皮质类固醇耐受

继发感染

皮质类固醇将T细胞从T辅助细胞1的募集转移到T辅助细胞2型,从而有利于产生抗炎细胞因子。来自19项试验（n=名患者）的数据发现,重复感染的RR为1.02（0.87-1.20;P值=0.81）。皮质类固醇可以减弱对感染的发热反应并改变白细胞计数和大多数炎症生物标志物。因此,可能难以识别皮质类固醇治疗患者的继发感染。在实践中,医生应该每天系统地筛查任何潜在的感染源并抽取样本进行细菌培养。

代谢并发症

皮质类固醇通过刺激骨骼肌和脂肪细胞的新生血管形成,糖原分解和胰岛素抵抗来诱导高血糖症。在感染性休克中,皮质类固醇与高血糖（P值0.）和高钠血症（P值0.）有关。与推注给药相比,持续输注皮质类固醇可以缓解脓毒症中血糖的控制。然而,通过强化胰岛素治疗预防高血糖并未改善发病率或死亡率。

获得性神经病变

肌病是长期或急性暴露于皮质类固醇的常见并发症,特别是高剂量的氟化衍生物（例如,地塞米松）。它们诱导肌坏死,纤维的漫萎缩,肌浆累积糖原囊泡,肌原纤维混乱,和厚肌球蛋白丝（选择性耗尽）。钙蛋白酶途径的上调表明钙代谢改变和/或蛋白水解增加可能导致皮质类固醇肌肉毒性。高血糖,缺氧或非去极化神经肌肉药物可能增强与皮质类固醇相关的肌病风险。

其他并发症

理论上,皮质类固醇可能与精神病或胃十二指肠出血有关。在实践中,来自19项试验（n=）的数据发现胃十二指肠出血的RR为1.24（95％CI0.92-1.67;P值=0.15）。ICU研究发现,全身性皮质类固醇暴露增加谵妄的风险。皮质类固醇戒断可能与精神病表现有关,包括抑郁状态和冷漠。

皮质类固醇对生存的影响

基于内毒素挑战或活细菌诱导的败血症的小型和大型动物的大多数实验发现,不同剂量和持续时间的皮质类固醇有益于生存。至少有33项试验评估了皮质类固醇治疗严重感染伴或不伴感染性休克。来自27项试验（n=名患者）的数据发现,28天死亡的RR为0.87（0.76-1.00,P值=0.05）。生存的好处更显着（P.在用中度（mg每日氢化可的松或等效物）剂量的皮质类固醇治疗延长（96小时）的22项试验中,值=0.01）。在该Cochrane评价中,meta回归发现皮质类固醇的显着剂量效应,即剂量越低,死亡的RR越低。该评价还表明,脓毒性休克,ARDS或社区获得性肺炎更有可能获得生存益处。最后,来自8项试验（n=名患者）的数据,根据对μgACTH试验的反应报告亚组,发现死亡的RR为0.88（0.88-1.02,P值=0.09）,有利于皮质类固醇。根据试验选择和结果的定义,可以发现不同的荟萃分析,或者没有找到,皮质类固醇的生存受益。目前的国际指南建议限制氢化可的松用于血管加压素依赖性脓毒性休克。

结论

有许多实验和临床数据确定了适当激活HPA轴以应对严重感染的重要性。类似地,动物实验和临床观察强烈支持HPA轴在脓毒症病理生理学变化以及疾病转归的作用。在大多数动物研究中,皮质类固醇给药始终保护免于致死性败血症。相比之下,败血症的临床试验发现皮质类固醇的生存益处的一致性要小得多,尽管大多数试验表明在休克和器官功能障碍中反应更快。因此,医生应该主要考虑在感染性休克中液体疗法和血管升压药不能迅速见效时糖皮质激素的使用。试用还一致发现，皮质类固醇在脓毒症患者中的应用为应该为每天至少服用相当于毫克氢化可的松的药物，连续3天全量服用。

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