感染性休克合并呼吸衰竭CASS患者的

李静赵春光翻译马新华校对

背景：严重感染的动物模型表明，维持诱导性低体温24小时可改善循环和呼吸功能从而降低死亡率。我们尝试验证将患者核心温度降低到32-34°C是否可以减轻器官功能障碍并降低感染性休克合并机械通气患者的死亡率。

方法：在这项随机、对照、开放性试验中，我们从欧洲和北美三个国家的十个重症监护病房（ICU）招募了受试者。入选的严重脓毒症或脓毒性休克患者的入选标准需要满足以下条件：平均动脉压低于70mmHg，ICU内机械通气，年龄至少50岁，预计在ICU内至少停留24小时，并在满足入选标准后6小时内纳入研究。排除标准为不受控制的出血、临床上严重的凝血功能紊乱、近期的开放手术、孕妇或哺乳期产妇或无法自主的精神障碍入院。我们将患者随机分为1:1（根据死亡率、年龄、急性生理和慢性健康评估II评分的预测因素以及研究地点分层）进行常规体温控制或24小时诱导性低温（目标32-34°C）后48小时常规控制体温（36-38°C）。主要终点是患者30天的全因死亡率（所有随机分配的患者，除了那些在随机分组后但在接受试验干预前撤销同意或被发现符合排除标准的患者）。对于患者以及给予干预的卫生保健人员明确告知治疗分配（不是双盲的），但是治疗结果对于评估人员是双盲的。本试验在clinicaltrials.gov注册，编号NCT。

调查结果：从年11月1日到年11月4日，我们筛选了名患者。在收集到名受试者中的名之后，试验因无效而终止（名（50%）随机分配给低温组，名（50%）分配给常温组）。在低温组，例患者中96例（44.2%）在30天内死亡，而常温组例患者中77例（35.8%）死亡（差异8.4%[95%可信区间:-0.8-17.6]；相对风险1.2[1.0-1.6]；P=0.07））。

结论：在感染性休克机械通气患者中，诱导性低温不能降低死亡率。感染性休克患者不应使用诱导性低温。

研究背景

在这项研究之前，关于发热对人类感染反应的影响一直上争论不休。脓毒性休克并发呼吸衰竭是全球性患者死亡的主要原因。尽管进行了大量研究和多项试验，但没有任何干预措施能减少感染性休克患者的死亡率。几十年来，诱导性低温被认为是一种潜在的系统性感染干预措施。我们在年12月1日搜索PubMed，使用搜索术语“低温”和“脓毒症”，对语言或出版日期没有任何限制。发现动物研究强烈建议在严重感染中诱导低温有益动物的生存。此外在动物研究中，肺、肾及肝等器官功能保护得到低温的加强。在大鼠中，诱导性低温已被证明能恢复肺炎链球菌感染的线粒体功能。

在人类中，使用药物避免感染性患者的发热并未改善器官功能和死亡率，但在感染性休克患者中使用降温装置严格控制发热中可以减少血管活性药物用量，在人体诱导低温的小型研究中，证实了生理上的益处并提高了生存率；但值得注意的是，自发性低温是众所周知的严重脓毒症和败血症休克的并发症，并且会增加死亡风险。自发性低温是严重免疫紊乱的结果，表明疾病严重，不应等同视之为诱发体温过低。

本研究的价值

该试验是第一次以随机方式研究诱发性低温后继发体温控制对感染性休克合并急性呼吸机依赖性呼吸衰竭患者的影响。样本量足以在合理的临床效果范围内得出确定的结论证实或驳斥该假设。该试验在欧洲和北美的三个国家进行，并且在患者发生感染性休克后不久进行干预。诱导性低温（目标温度32-34℃）证明对呼吸功能有害，并且还延长了感染性休克的时间。诱导性低温组与常规体温组之间的死亡率无显著差异。似乎没有一个亚组的患者受益于该项治疗。

所有可用证据的含义

不应该鼓励诱发性低温作为脓毒性休克的治疗方法。此外，我们的结果与临床前和小型临床研究结果之间存在显著差异。强调：当根据不充分的证据推断结论时，可能会出现错误，因此，尤其是在感染性休克患者等高风险人群中，需要进行随机试验以加强对死亡率的验证。

绪论

脓毒症休克是一种急性危及生命的疾病，由患者对致病微生物的有害的、难以逆转的反应导致器官功能障碍引起。关键的病理生理学方面包括内皮功能障碍、血管扩张、凝血障碍、线粒体衰竭和随之而来的器官衰竭。需要机械通气支持的呼吸衰竭是脓毒症休克的极为危险的并发症，可导致患者死亡率升高。脓毒症仍是院内死亡的主要原因，近几十年来，多次改善预后的尝试均未成功。

在啮齿动物中实验中，诱导性低温治疗脓毒症（维持在31–34°C的范围内24–72小时）与死亡率显著降低有关。诱导性低温治疗似乎有益于降低脓毒症相关性肺，心脏和肝脏损害。在细胞水平上，肺炎球菌感染模型观察到了细胞内代谢的改善，同时降低了感染在其他器官的扩散。在兔败血症模型中发热与生存率的提高有关，但矛盾的是，在类似的实验中通过物理降温来降低发热可提高生存率。然而在人类中，脓毒症的自发性低温与持续性淋巴细胞减少和更差的预后有关。

在人类中，用退热药预防发热并不能改善严重感染的危重病人的器官功能或生存率。然而在名感染性休克的发热病人的试验中，物理降温至正常体温降低了血管活性药物的使用。一项关于败血症合并呼吸衰竭患者诱导性低温的小型非控制性研究的数据也表明血流动力学和生存率得到了改善。根据动物证据和很少的人类研究表明，诱导性低温治疗已被用于治疗严重感染数十年，但没有令人信服的证据表明诱导性低温可改善脓毒症休克患者的存活率。

在这项试验中，我们决定只招募50岁或50岁以上的患者，因为我们在以前的试验中发现年轻感染性休克患者的死亡率很低。当设计干预措施时，在这方面有经验的指导委员会成员提到了低温后温度反弹的问题。据估计这一现象相当频繁，且远不可忽略，严重高热的潜在危害被认为是研究的局限之处：如果部分患者从干预中受益，而其他患者会受到温度反弹的损害，则试验结果的可信性会受到影响。指导委员会决定分两个阶段进行干预以避免反弹热：24小时诱导性低温，48小时控制发热或正常体温。在我们的试验进行期间，其他研究发现大约为30-40%的心脏骤停患者经常出现温度反弹。我们将本研究中的正常体温定义为36-38°C范围内的温度，正如其他研究者所定义的。

指导委员会讨论了是否进行低温或发热控制（常温）干预的问题：所有委员会成员都同意，该患者组诱导性低温的理由极为充分：这种干预从未进行过测试，因此指导委员会的所有成员均想检验这一假设。一些成员假设，在动物研究中低温对细胞内功能的影响似乎比控制发热更为显著。讨论了三种试验的可能性（无发热干预、发热控制和诱导性低温）。但是这种设计将大幅增加所需样本量，并且在计划中不可行，因为患者收集的时间将大幅延长。我们知道有其他的研究者正在进行一项控制发热的试验，因此我们决定测试诱导性低温治疗，即核心温度降低到32-34°C，持续24小时，然后缓慢复温和常温48小时（控制复温），是否可减轻器官功能障碍，并降低感染性休克合并急性呼吸衰竭患者的死亡率。

方法

研究设计和受试者

低温和败血症休克存活研究（CASS）是一项随机、对照、开放研究试验，从欧洲（丹麦和荷兰）和美国两个国家的10个重症监护病房（ICU）的招募受试者。严重脓毒症或脓毒症休克的患者如果平均动脉压小于70mmHg，在重症监护室进行机械通气，年龄至少50岁，预计在重症监护室停留24小时以上，并可在满足所有入选标准后6小时内纳入。排除标准为不受控制的出血、临床上严重的凝血障碍（急性或慢性）、近期开放手术、怀孕或哺乳期、或无法自主的精神障碍入院。

我们在可能的情况下从患者或近亲获得书面知情同意，或从两名独立的医疗法律代表（附录）获得书面知情同意，但在荷兰和美国，伦理委员会要求在所有情况下从患者或近亲获得知情同意。数据管理和分析由丹麦Rigshospitalet健康、免疫和感染中心和英国伦敦大学学院完成。附录中提供了原始和最终研究方案版本以及完整的变更列表（包括其他站点）。该议定书得到了各机构道德委员会的批准。

随机性和双盲

通过自主开发的在线系统进行纳入、随机化和数据录入。我们将患者1：1随机分两组，诱导低体温24小时及随后的常温治疗组和常规体温组（对照组）。我们根据计算机生成的从4到8的可变块大小随机分组，根据年龄（≥65岁vs65岁），急性生理和慢性健康评估（APACHE）II评分（≥25vs25），以及研究地点进行分层。我们在先前的实验基础上，根据预期的中间值，选择了ApacheII评分和年龄的分层限值。随机序列由不参与随机分组的研究统计学家准备。我们基于网络的系统隐藏了治疗分配，直到符合条件的患者同意并准备好接受低温疗法。

参与干预的卫生保健专业人员了解治疗组的分配，因为他们负责实施指定的体温管理。然而，主要终点的评估者是双盲的。调查人员和指导委员会成员在评估结束前不获得数据。由于患者的安全是我们最关心的问题，独立于指导委员会的数据和安全监测委员会（DSMB）在整个试验过程中是公开的。

程序

在治疗的各个方面，除温度管理外，两组试验中的所有患者均按照当时最新的败血症指南进行治疗。在常规体温组中，在最初的24小时内，不允许进行任何物理或药理学体温干预，除非出现了低温治疗的特定迹象如心脏骤停。此后，我们允许退热药作为标准治疗的一部分。在低温患者中，我们在随机分组后立即开始体温干预。目标是在2小时内将核心体温降低到32-34°C。我们使用了两种诱导性低温干预：基于PAD的外部低温，即使用ArticSun设备（Medivance，Louiseville，Co，USA）或flex.pads（Emcools，Traiskirchen，Australia），或使用静脉内低温导管，即血管内降温装置（Zoll，Chelmsford，MA，美国）。当研究地点没有基于PAD的低温装置时，静脉内降温法被用作备用方法。我们需要维持24小时的轻度低温。此后，我们以每小时0.5°C的速度将患者体温升至37°C。在接下来的48小时内，诱导性低温组的患者保持体温正常（36–38°C），必要时额外冷却以防止发烧。根据国家相关指南选择药物，考虑到可疑致病微生物的分布和敏感性的差异，我们需在诊断出严重脓毒症或脓毒性休克后1小时内开始抗生素治疗。

结果

主要终点为30天全因死亡率。次要结局是天时的全因死亡率和ICU住院时间（幸存者和非幸存者的总ICU/分别ICU住院时间）。我们认为从重症监护室出院的患者需完全脱离血管活性药物、抗精神病药物或机械通气。在两阶段体温干预结束后，分别在72小时评估特定器官衰竭的次要结局（急性呼吸衰竭[机械通气与否]）和呼吸衰竭的次要结局（动脉氧分压[PAO2]与吸入氧分压[FIO2]之比）。与循环衰竭或休克相关的次要结果是平均动脉压，血管活性变异评分（vis）（无论患者是否接受任何血管活性药物的支持），累积vis，以及患者vis下降是否超过50%。肾损伤的次要结局包括尿量、肌酐浓度、任何肾脏替代疗法和急性肾损伤，急性肾损伤分级分为肾损伤风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病标准。凝血功能的次要结局为国际标准化比值、血小板计数、血小板计数低于×10e9/L、血小板计数比基线下降超过25%。肝功能次要终点为胆红素浓度和胆红素浓度超过21mmol/L。感染次要终点为C反应蛋白（CRP）浓度和CRP浓度比基线下降30%以上。脑功能和镇静次要结果是患者是否服用镇静剂，RASS评分以及患者是否诊断为谵妄。我们按照定义评估了SOFA评分，每天在06：00收集数据（而不是最近24小时的最差值）。术后次要结局为：30天内无机械通气、30天内无血管活性药物或抗精神病药物、30天内无透析和存活天数（30天内死亡的患者得分为0）。主要结果进行集中评估。

统计分析

我们根据从参与单位获取的数据和现有文献，估计参与中心符合条件的患者的死亡率为40-56%。我们进行了两次样本量计算，以涵盖对照组事件范围。首先估计名患者将在0.05的双侧α水平下提供80%power值以检测主要终点发生相对21%的变化，相应的绝对风险从56%变为44%。第二，选择具有相等的power值和α水平的样本值，也使我们能够检测到主要终点相对28%的变化，这与绝对风险从40%到29%的变化相对应。我们在随后的样本量计算中由于做到了完全随访从而消除了随访损失。

由于之前没有对人类进行过关于严重败血症或脓毒性休克的低温干预试验，因此安全性是一个特别值得

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