重症医学在多重耐药菌抗生素及抗生素管理

李国新梁艳译

摘要

目的：为了简要阐述与ICU病房内多重面耐药（multidrug-resistant，MDR）菌的管理、抗生素的使用和抗生素管理相关的现行治疗标准、主要新进展、与近期的研究相矛盾的共识、不确定的领域、以及在未来十年内需要进行的临床研究和它们的预期结果。

方法：对医学文献、国家和国际指南、专家意见进行的系统分析而做出叙述性回顾。

结果：MDR菌在危重病人中的感染流行正在迅速发展。迫切需要开展临床研究以增加对ICU中这些感染变化模式的了解。理想的抗生素使用是另一个不确定领域，需要进行额外的调查研究，从而更好地了解其最佳剂量、疗程、联合治疗、雾化抗生素的使用以及快速的整合诊断从而形成治疗指南。此外，迫切需要开发非抗生素方法用于预防和治疗ICU中的MDR感染。最后，一些能够证明抗生素管理在ICU中有积极影响的临床研究是非常必要的。

结论：这些问题以及其他基本问题需要在未来十年内得到解决，以便更好地了解如何预防、诊断和治疗MDR细菌感染。本研究议程中所描述的临床研究提供了一个模板，并确定了在这一领域应进行优先研究的事项。

关键词：抗生素，细菌，管理，多重耐药性

前言

抗生素耐药性已经成为影响严重感染患者预后以及潜在病原体毒性最重要的决定因素之一。在美国每年发生超过70万例医疗相关性感染，这大多数是由对抗生素耐药的细菌引起的，其中接近一半发生在危重病人身上。在欧洲，主要产碳青霉烯酶肠杆菌科（CPE）细菌的流行，特别是产水解碳青霉烯类的苯唑西林酶-48（OXA-48）快速播散和产新德里金属β-内酰胺酶（NDM）的肠杆菌科的报道越来越多。抗生素耐药率的上升大大增加了住院患者，特别是ICU患者感染相关的发病率、死亡率和医疗费用。不管是革兰阳性菌，还是革兰阴性菌都加快了多重耐药（MDR）、泛耐药（XDR）和全耐药性（PDR）细菌引起的医疗相关性感染的扩散速度。

抗生素耐药性的快速发展阻碍了确保对危重病患者进行初始适当抗生素治疗（initialappropriateantibiotictherapy，IAAT）的努力方向。IAAT是影响严重感染患者预后的关键决定因素，同时拯救脓毒症指南也强烈支持这一举措，以确保患者能及时接受恰当的抗生素治疗，从而降低死亡率。然而，并不是所有的严重感染都是由MDR细菌引起，临床医生必须掌握一些策略来确定哪些患者应该使用广谱抗生素治疗。尽量减少不必要的抗生素使用是所有重症医生都应该遵循的抗生素管理的基本原则。为了改善患者的预后，面临的挑战是如何最佳地优化ICU的抗生素决策，使IAAT的需求与避免不必要的抗生素治疗之间得到平衡，从而减少细菌耐药性的出现。

本研究议程的目的就是为了简要阐述与ICU病房内MDR细菌的管理、抗生素的使用和抗生素管理相关的现行治疗标准、主要新进展、不确定的领域、以及在未来十年内需要进行的临床研究/试验。

方法

两位作者使用“管理、抗生素、抗生素耐药性和多重耐药”这三个术语对年到年的Pubmed数据库进行了搜索，并根据相关医学文献的系统性分析进行叙述回顾。两位作者于年12月完成搜索。其中一位作者（M.H.K.）还手工筛选了被选文章的参考文献列表以识别其他研究的文章。为了识别一些可能还未发布的数据，M.H.K.还搜索了年至年期间重症医学会、欧洲重症医学会、美国胸科学会、CHEST、国际重症监护和急诊医学研讨会和药物治疗等机构发布的文章摘要，并且在线搜索了注册的临床试验（ClinicalTrials.gov）。选择列入本研究议程的文章和主题，是根据它们对撰写委员会确定未来十年出现临床上重要的实践变化的重要性而确定。

新型抗生素和抗生素给药

治疗标准

IAAT对于已确定的感染，是一个重要的治疗环节。不幸的是，临床实践中试图给予IAAT常常导致广谱抗生素用于许多非耐药细菌感染的病例中。快速给予恰当的抗生素治疗在休克时最为重要，因为延迟给药与死亡率增加相关。当不存在休克时，有必要对细菌性脓毒症的诊断采取更谨慎的方法，因为在非细菌性炎症的疾病状态下，广谱抗生素的使用会带来附加损害并筛选出耐药菌来。

标准给药方案通常不适合危重病人，因为在ICU患者中经常出现分布容积增加和抗生素的肾脏清除率增加这两个药代动力学/药效学（PK/PD）参数的变化。在脓毒症液体复苏治疗时通常会发生抗生素（特别是亲水性药物）的分布容积增加，给予初始抗生素剂量时应该考虑到这一点，因此需要单独给予较大的负荷剂量才不会受到后续清除率的影响。若不如此，将由于剂量不足导致最佳杀菌时间的延迟，同时也易于导致新出现的耐药菌过度生长。在经验性给予广谱和/或联合给药治疗后，强烈建议在感染病因学明确之后给予再次评估以及目标治疗。虽然抗生素管理有其基本原则，但在抗生素降阶梯治疗的整体获益上却产生了相矛盾的结果。

关于抗生素治疗的最佳疗程仍存争议，但在过去二十年中已显著缩短。尽管在某些特殊病原体感染或临床情况下，仍可能推荐长疗程，但7-8天的短疗程已在VAP患者的治疗中被验证是可行的。对于复杂的腹腔内感染，当不存在脓毒性休克时，4天的疗程也是可以接受的。生物标志物（如：降钙素原）的连续监测，也有助于准确识别适合短疗程抗生素治疗的患者。

主要新进展

与二十世纪相比，最近几乎没有新的抗生素上市或研发。由于抗生素耐药和新兴的感染性疾病的严重性，科学界和各国政府决定大力支持在抗感染领域的发现和研究。于是大型制药企业和小型生物技术公司都重新投入到了这项工作中。

因此，具有ICU适应证（特别是HAP/VAP和cIAI）的一些抗生素最近已获得批准，其他抗生素在不久的将来也可以用于临床。潜在的有趣的新选择还包括覆盖革兰氏阴性耐药菌和MRSA的广谱抗生素，这些抗生素在怀疑或确诊有抗生素耐药性高危因素的临床情况下，特别是混合感染，可作为一线经验性治疗。另外，覆盖MDR病原体（包括CPE和产NDM的肠杆菌科）的抗生素最近被批准或即将获批，包括新型β-内酰胺酶抑制剂（表1）。应该

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