前沿分子生物学机制27潜在艾滋病毒

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撰文：德尔

责编：文迪

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“打击并杀死”听起来像是一项军事战略，但实际上，它描述了目前用于寻找治疗HIV-1感染的主要模型。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）在限制感染程度方面非常有效，但该病毒可以“潜伏”在CD4+T免疫细胞中几乎不转录或完全不转录，因此免疫系统很难检测到。当停止抗逆转录病毒治疗时，这些病毒库细胞可以迅速促进HIV反弹。“电击和杀死”背后的理论涉及使用可逆转这种潜伏期并可能增加病毒基因表达（电击）的药物，从而使病毒库细胞易于被免疫系统的其他细胞消除（杀灭）。1月22日，发布在《自然》杂志上的两篇文章，描述了对动物模型的独特干预，这些干预是迄今为止最强大和可再现的病毒潜伏期中断。

其中一篇由Nixon等人完成，他们报道了一种名为AZD的药物，该药物可以激活转录因子NF-κB（一种主要的HIV-1基因表达促进剂）。AZD最初用于治疗癌症，并激活“非规范性”NF-κB途径，从而导致非典型的NF-κB驱动的转录缓慢且持久。作者在两种动物模型中测试了AZD：感染了HIV的“人源化”小鼠（携带人源性肝、骨髓和胸腺细胞）；以及感染了HIV相关猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的恒河猴。两组动物都已经接受抗逆转录病毒治疗。

作者发现，AZD处理导致两种物种的组织中CD4+T细胞中病毒RNA的水平显着增加，表明该病毒的转录已被激活。血液中病毒水平的大幅上升也印证了这一点。这些结果表明，非常规的NF-κB途径的药理激活可能是激发HIV-1基因表达的一种有效的方法。

在另外一篇由McBrien等人完成的文章中，他们使用完全不同但互补的方法来破坏病毒潜伏期。作者使用了被HIV-1感染的ART治疗的人源化小鼠和被SIV感染的猕猴。他们结合了两种免疫干预措施：第一个涉及抗体介导的CD8+T细胞的消耗，早先研究表明CD8+T细胞是与ART协同来降低病毒转录水平的免疫细胞；同时加入一种名为N-的药物共同治疗，该药物可强烈激活信号分子白介素15（IL-15），也可在体外激活HIV-1转录。结果与Nixon等人发现的一样，研究人员发现，他们的治疗导致血液中各种组织中细胞的病毒水平以及病毒RNA的大量增加。

笼统来看，McBrien及其同事使用合并的干预看起来是矛盾的，因为IL-15是CD8+T细胞最强的活化剂。但是，这两种干预措施的协同作用提高了这种可能性，即靶向病毒库的最佳方法涉及多种免疫干预措施：抑制在稳定病毒潜伏期中起作用的免疫成分（例如CD8+T细胞）同时激活其他可以有效延迟等待时间的信号（例如IL-15信号）。

目前，CD8+T细胞耗竭与IL-15相互作用以逆转HIV-1潜伏期的机制尚不清楚。鉴于CD8+T细胞耗竭而产生的大量直接和间接作用，要定义这种协同作用的精确分子机制并不容易。但是，对这种关系的理解可能会揭示出这些干预措施共同靶向的下游蛋白，因此可用于优化临床中的潜伏期逆转。

除此之外，目前的研究还显示了与药理潜伏期逆转内在相关的一些概念和技术挑战。首先，评估潜伏时间的逆转剂（thelatency-reversingagents,LRA）（以及到目前为止描述的所有其他LRA）是除病毒转录外在调节宿主细胞基因转录中起关键作用的靶因子。因此，使用它们会带来毒性脱靶效应的内在风险。McBrien等人和Nixon等人描述的LRA毒性在动物模型中似乎是可以接受的，大多数都没有临床副作用。但是，在人体临床试验中必须满足更严格的安全标准。

病毒潜伏期的机制可能会在各个病毒库之间发生变化，并且很可能受到HIV-1基因组整合到宿主细胞染色体中的位置的影响。因此，只有细胞亚群可能会对单个LRA产生反应，而LRA通常以病毒潜伏期的一种特定机制为目标。在两项最新研究中，对干预措施做出反应的病毒储库细胞的实际比例尚不确定，因此很难通过实验确定。

另一个不确定性是在HIV-1RNA的增加可归因于CD4+HIV-1携带的T细胞可以有效地复制。因为大多数病毒库细胞都带有HIV-1基因组，其中含有致命的序列缺陷，这可能是由于病毒RNA逆转录过程中引入的错误导致的，该错误产生了整合到宿主基因组中的病毒DNA。这些有缺陷的病毒基因组通常仍可以转录并对LRA作出反应，但在ART停止后它们不会引起病毒反扑，因此并不代表电击和杀伤性干预措施的主要目标。最重要的是，当前研究中测试的所有干预措施均未导致病毒库标记物表达的改变。这些标记的减少是打击杀伤方法最有用和关键的终点参数。对病毒库的影响不存在可能反映了以下事实：该研究主要旨在研究潜伏期逆转，并且缺乏专门的“杀死”干预措施。下一步的关键是将“休克”干预与“杀死”相结合。实际上，它们为评估强大而有效的潜伏时间逆转中的“杀死”策略提供了合适的模型，这可能是当前研究的优势之一。

总之，Nixon等人以及McBrien等人的工作不应该转移这样一个事实，即休克和杀伤策略目前在很大程度上仍是一个理论概念，而不是治疗性现实。

参考文献

1.Nixon,C.C.,Mavigner,M.,Sampey,G.C.etal.SystemicHIVandSIVlatencyreversalvianon-canonicalNF-κBsignallinginvivo.Nature().

2.McBrien,J.B.,Mavigner,M.,Franchitti,L.etal.RobustandpersistentreactivationofSIVandHIVbyN-anddepletionofCD8+cells.Nature().

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