JAMA述评全身性感染与感染性休克

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EDITORIALNewDefinitionsforSepsisandSepticShock:ContinuingEvolutionbutWithMuchStilltoBeDone全身性感染及感染性休克的新定义：不断前进，任重道远EdwardAbraham,MDJAMA;15:-医院董桂英译

有关诊断全身性感染的顾虑并非刚刚开始。事实上，早在公元前年，古希腊人已经将Σ?ψι?(sepsis)一词（原意为分解和腐烂）用于描述与感染和高死亡风险相关的危及生命的情况。从历史上看，全身性感染的初始诊断标准即为感染引起的进行性器官功能障碍。由于针对这一情况的唯一治疗措施即抗生素与支持治疗缺乏特异性，因此，甚少有人关心制定更为详尽的诊断标准。

在过去0年间，两个主要因素导致人们认识到需要更好的定义。特别需要指出的是，至少在高收入国家中，ICU日益复杂的器官支持治疗措施（包括机械通气和透析），导致越来越多的全身性感染患者在ICU接受治疗，同时也增进了人们对这一情况及其巨额医疗费用的认知。此外，随着对导致试验模型及严重感染患者细胞功能障碍的病理生理机制的认识逐渐深入，人们开始研究针对引起全身性感染相关发病及死亡的分子机制特异性治疗措施，因而对于临床试验更佳入选标准的需求日益迫切。

全身性感染定义特别小组在本期JAMA上发表了篇文章：全身性感染和感染性休克的更新定义[1]，以及新定义起源和验证证据的2篇支持报告[2,]。在特别交流栏目，Singer及其同事[1]阐述了制定全身性感染和感染性休克第三次共识会议定义的重要性、过程、解决的问题，以及证据的关键发现，并详尽地介绍了新定义。这些定义的既往版本要追溯到年和年[4,5]。上述过程的重要基础之一即通过对大样本队列的分析，为修订标准提供量化信息。

Seymour及其同事对于包含名可疑感染患者的主要队列评价了多种评分系统的预测效度，包括序贯性（全身性感染相关）器官功能衰竭评分(SOFA)，全身炎症反应综合征(SIRS)标准，Logistic器官功能障碍系统(LODS)评分，以及新建立的一个评分称为快速SOFA评分(qSOFA)。作者还对美国与非美国所医院共计名院外及住院患者进行了确证分析。研究者发现，对于可疑噶难的ICU患者(n=)，SOFA评分对住院病死率的预测效度（受试者工作特征曲线下面积[AUROC]0.74，[95%CI,0.7-0.76]）与更为复杂的LODS评分(AUROC0.75,[95%CI,0.7-0.76])相比并无显著差异，且优于SIRS标准(AUROC0.64,[95%CI,0.62-0.66])，从而支持将SOFA评分作为全身性感染的临床诊断标准。对于可疑感染的非ICU患者(n=)，qSOFA评分对住院病死率的预测效度(AUROC0.81,[95%CI,0.80-0.82])较高，显著优于SIRS标准(AUROC0.76,[95%CI,0.75-0.77])，提示可用于提示临床医生考虑患者可能为全身性感染。

在另一项报告中，Shankar-Hari及其同事[]阐述了确定成人感染性休克新定义及临床诊断标准的过程。作者对92项研究进行了系统回顾和meta分析，并将结果用于Delphi过程确定新的定义，然后通过队列研究（拯救全身性感染运动[n=]；匹兹堡大学医学中心[n=]，北加利福尼亚州KaiserPermanente[n=1847]）验证Delphi过程确定的变量。

根据新的定义，全身性感染指存在感染证据，并有危及生命的器官功能障碍，临床表现为SOFA急性改变≥2。新的感染性休克临床诊断标准为感染伴随液体复苏无效的低血压，血清乳酸水平≥2mmol/L，且需要血管活性药物维持平均动脉压≥65mmHg。新定义的主要改变之一即删除了SIRS内容。SIRS的各项指标包括心动过速、呼吸频数、体温升高或降低，以及外周血白细胞计数异常。很多研究表明，几乎所有住院患者都表现SIRS，并可见于很多良性疾病状态，SIRS可伴随或不伴随感染，因而对于全身性感染的诊断缺乏足够的特异性[6]。共识定义的优点之一即不再包含SIRS。

伴有器官功能障碍的感染患者其人口学特征、基础疾病、微生物学即其他临床相关特点具有很明显的异质性[7]。与既往版本相似，更新的全身性感染定义诊断标准较为宽泛，无助于根据微生物学、病理生理或细胞改变的特征将患者分为不同亚组。例如，一名既往健康的18岁患者罹患脑膜炎球菌血症、凝血功能障碍和低氧血症；一名东南亚旅游归来的45岁游客患有疟疾、新发肾功能障碍及高胆红素血症；以及一名既往患有老年痴呆、糖尿病、充血性心脏衰竭的90岁患者出现意识状况恶化、尿量减少，以及尿管相关尿路感染。这些患者均可诊断为全身性感染，且如果患者血清乳酸水平升高并需要升压药维持血压，则均可诊断为感染性休克。由此可见，根据新定义入选的可疑感染（不一定为确诊感染）患者病情差异很大，且合并不同类型的器官功能障碍，基础疾病也存在差别，因此，尽管新定义可能有助于评价全身性感染的流行病学及经济学，但在改进临床试验设计方面（更为重要的是，在指导个体患者治疗方面）用途有限。

虽然大型数据库的使用为全身性感染和感染性休克新的共识定义提供了支持，但针对用于制定更新标准的信息仍存在顾虑。特别是，患者数据几乎全部来自高收入国家的成年人，且主要为美国患者信息，因此，这些定义在其他地区、资源匮乏地区或在儿童中的用处尚属未知。正如文章作者所指出的，中低收入国家常常不具备美国及其他发达国家常用的患者监测及支持治疗水平。在这些国家新定义对于罹患率和病死率的预测能力仍然是悬而未决的问题。另外一个顾虑源自将血清乳酸水平纳入感染性休克的定义标准，因为资源有限的场所无法进行这一检测。

共识文件还介绍了一个新的床旁指标即qSOFA，旨在帮助鉴别那些可能出现全身性感染并发症的可疑感染的非ICU患者。qSOFA要求至少具备以下个危险因素中的2项：呼吸频率≥22次/分，收缩压≤mmHg，或意识状态改变。然而，由于这一指标来源于数据库的回顾性分析，而这些数据库对于在ICU外接受治疗的患者很多临床信息都有缺失，因此，在将qSOFA纳入常规临床实践前，需要经过前瞻性、现实世界的验证。此外，由于退伍军人数据库的分析现实，意识状态变化仅能轻度提高qSOFA的预测价值，因此，仍有可能对这一指标进行进一步的简化。

感染仍然作为全身性感染及感染性休克新定义的一项基本内容得以保留。但是，在临床诊断为全身性感染的患者中，血液或其他解剖部分微生物学培养结果经常为阴性[7]。尽管使用矩阵相关激光解吸电离—飞行时间(MALDI-TOF)或聚合酶链反应(PCR)等新技术可能提高感染的诊断能力[7,8]，但是，主要局限性之一在于确定器官功能障碍确系继发于感染而非其他原因。这一问题对于重症医学领域非常重要，很多非感染性疾病（如创伤和胰腺炎）也伴随着急性器官功能衰竭，同时合并的感染在其中发挥的作用往往是难以确定。

全身性感染患者在微生物学、病史和临床特征方面存在明显的异质性，这种情况所伴随的细胞功能变化也是如此[9,10]。遗传学、基因组学、免疫学和细胞生物学的发展，使人们对于导致试验模型和重症感染患者器官功能障碍及死亡的紊乱有了更加深入的了解。在全身性感染患者，炎症和抗炎信号转导途径，先天性和获得性免疫反应，细胞凋亡，线粒体功能，翻译和转录调节，氧化生物学，以及细胞内和细胞外其他事件等被激活，且各自表现出不同的动力学状态。由于对导致严重感染伴随的器官功能障碍的细胞机制的了解不断深入，促进了对于生物标志物的需求，用于鉴别全身性感染患者的上述改变，从而适当应用特异性的治疗措施。

与全身性感染及感染性休克新的共识会议定义在流行病学方面的优势相伴随的，是其用于患者个体化治疗或临床试验的缺点。尽管新定义从广义的角度提供了全身性感染的定义，有助于这类患者的早期识别，但对于指导每个患者的特异性治疗，或针对全身性感染诱发器官功能障碍的特异机制进行临床试验设计等方面，新定义的帮助极为有限。

精准医学根据疾病进程中特异性基因组学和细胞改变为患者提供个体化治疗措施。精准医学正在改变肿瘤及其他疾病的治疗[11]。已经证明，这种靶向治疗提高了肿瘤患者的治疗反应，且毒性常常减弱。采用相似的个体化策略治疗全身性感染具有广阔的前景。然而，新共识定义中缺乏相关的分子学条目，因此无法在这一令人兴奋的领域取得突破。

JAMA本期文章中所讨论的一个问题即全身性感染是一种综合征，而非一种特异性的疾病。新定义无法解决这一问题。其他疾病（尤其是肿瘤）既往也曾存在类似的问题，但目前不仅根据解剖位置和细胞类型，而且近期还根据特异性生物标志物（包括细胞受体）的表达，细胞内途径的激活，以及基因组改变等特点进行描述。上述特征确保了对特异性的患者开发出针对性的治疗，从而显著改善预后。尽管全身性感染的当前定义在对这一临床综合征进行分类方面有所进展，但如果纳入有关全身性感染的分子分子和细胞学特征将会更有帮助。随着从感染发展到器官功能衰竭甚至死亡的分子学过程的了解迅速深入，我们希望下一次共识会议将会充分利用这些进展，使得全身性感染和感染性休克将不再被定义为一种综合征，而是一组能够被鉴别的疾病，各自具备特异性细胞改变及相应的生物标志物。我们迫切需要有这种进步才能真正改变全世界数百万全身性感染患者的治疗。

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